Московский «Спартак» сыграет с ПСВ или «Мидтьюлланном» в раунде плей-офф Лиги чемпионов, если обыграет португальскую «Бенфику» в 3-м квалификационном раунде турнира. Лиссабонская команда, соответственно, сыграет с одной из этих команд, если пройдёт «Спартак».
Первые матчи раунда плей-офф Лиги чемпионов сезона-2021/2022 состоятся 17 и 18 августа, ответные — 24 и 25 августа.
Московский «Спартак» последний раз выступал в групповом этапе Лиги чемпионов в сезоне-2017/18. Тогда подопечные Массимо Карреры заняли третье место в группе и продолжили своё участие в Лиге Европы.
В групповом этапе Лиги чемпионов в этом году сыграет «Зенит» (Санкт-Петербург). «Локомотив» примет участие в Лиге Европы, а «Рубин» и «Сочи» — в Лиге конференций.